او در مشهد و در خانواده‌ای اهل هنر زاده شد. برادر بزرگترش (محمد مافی) نقاش می‌کرد و به هنرهای تجسمی می‌پرداخت و پدرش زرگر و حکاک بود و با این فن ظریف آشنایی داشت. او از کودکی قلم به دست گرفت و سرگرمی و دلخوشی او خوشنویسی و بازی با حروف و کلمات بود. در کودکی به تشویق پدر نزد جلال‌الدین اعتضادی ملقب به «صدرالکتاب» آموختن خوشنویسی را شروع کرد. اعتضادی از خوشنویسان مشهور مشهد بود که در موزه آستان قدس رضوی کتاب‌ها و قطعات خطی قدیمی را مرمت می‌کرد.
رضا مافی در ۱۸ سالگی به تهران آمد تا از استادان بزرگ بهره گیرد. او در کنار درس به تمرین خوشنویسی و نقاشی پرداخت. او در سال ۱۳۴۳ در انجمن خوشنویسان ایران در کلاس درس حسین میرخانی استاد ارشد آن انجمن حاضر شد و نزد وی شاگردی نمود. او از اولین کسانی بود که دورهٔ ۴۴ سالهٔ خوشنویسی را سه ساله طی کرد. حسین میرخانی دریافته بود که مافی این استعداد را دارد که در آینده، نامورِ این هنر گردد.
مافی سپس به تمرین از خطوط میرزا غلامرضا اصفهانی خوشنویس صاحب‌نام عهد ناصرالدین شاه پرداخت و شیوه‌اش بر خلاف خوشنویسان هم‌عصر خود به سمت کار قدما میل کرد.
رضا مافی علاوه بر کار هنری، برای تحقیق و به قول خودش «سیاحت و مطالعه» در زمینهٔ هنرهای شرقی چندین بار به کشورهای آسیایی و اروپایی سفر کرد و ره آورد این سفرها همیشه برای او پربار بود. مافی به اسب سواری توجه خاصی داشت و با اینکه به بیماری فشار خون مبتلا بود هرگز از این ورزش روی برنگرداند.
رضا مافی در یکم مهرماه ۱۳۶۱ در ۳۹ سالگی و در اوج موفقیت هنری به‌هنگام اسب‌سواری از اسب سقوط کرد و دچار خونریزی مغزی شد و در روز چهارم مهرماه ۱۳۶۱ درگذشت و در حرم عبدالعظیم حسنی دفن شد.
رضا مافی در هنر نقاشی خط به حق پیشگام بود و در این زمینه به موفقیت بزرگی نائل آمد و برخی او را نخستین هنرمند خوشنویسی می‌دانند که بر بوم نقاشی، خط نوشته‌است. او از نخستین کسانی بود که به هنر «نقاشیخط» روی آورد.
مافی نمایشگاهی از آثار نقاشی آمیخته با خط یا با موضوع خط در گالری سیحون برگزار کرد که بسیار مورد توجه هنرمندان و هنرشناسان قرار گرفت. این نمایشگاه سر و صدای زیادی را به دنبال داشت، چرا که نخستین بار خوشنویسی سنتی را به صورت نقاشی مدرن درآورده و عرضه کرده بود. البته قبل از مافی افرادی که فقط نقاش بودند از خط در نقاشی‌های خود استفاده کرده بودند ولی مافی که هم خوشنویس بود و هم نقاش از ترکیب این دو هنر راهی نو و شیوه‌ای جدید در هنر معاصر ایران پدید آورد که تا به امروز ادامه پیدا کرده‌است و پیروان فراوانی دارد.
رضا مافی شیوه‌ای ویژه داشت و تابلوهای او را بین صدها تابلوی دیگر بسادگی می‌توان تشخیص داد. رنگ تابلوهای او بیشتر قهوه‌ای است با متن و نوشته‌هایی به همین رنگ که متمایل به سیاه است. این رنگ که وقار ویژه‌ای دارد به اثر حالتی کهنه و قدیمی می‌دهد. او از بکار بردن رنگ‌های تند و درخشان بکلی گریزان بود و بندرت در ترکیب متن‌ها از آنها استفاده می‌کرد.
مافی هم به سنت و هم به مدرنیسم توجه داشت. با اینکه آثار او متوجه و متأثر از هنرهای سنتی است، ولی دستیابی به فرم‌های جدید از اصول تخطی ناپذیر برای او بود. بیان تصویری آثارش یکسونگر و تک بعدی نیست و از ویژگی‌های مهم کارهای او چند بعدی بودن نگرشش در قلمروی هنر خوشنویسی بود. این ویژگی، او را در میان خوشنویسان و نقاشان معاصرش ممتاز کرده بود.
سیاه مشق‌های مافی نمایشگر قدرت و نوآوری در هنر خوشنویسی سنتی است. او بدون استفاده از قلم‌مو، با قلمِ نی و مرکب بر بوم می‌نوشت و به شیوه‌های مختلف خوشنویسی مانند نستعلیق،شکسته، ثلث، تعلیق و رقاع مسلط بود. مافی شیفتهٔ رنگ قهوه‌ای بود از این رو رنگ غالب در آثار او طیف‌های مختلف این رنگ است.
او دیدگاه خود را این گونه بیان می‌دارد: «از این رنگ، بوی سنت و تجربه و کمال به مشام می‌رسد. نمی‌خواهم با ادغام بیدلیل رنگ‌ها و بدون اندیشیدن به محتوا، نقاشی و خطاطی کنم. من به فرهنگ غربی دامن نمی‌زنم و مانند هر انسان وطن دوستی که به فرهنگ کشورش علاقه دارد، نمی‌گذارم فرهنگ بیگانه بر من مسلط شود.»
رضا مافی هنرمندی پرکار بود. طی ۳۹ سال زندگی بیش از ۸۰۰ تابلو از خود به یادگار گذاشت و در حدود ۵۰ نمایشگاه از آثار او در داخل و خارج از کشور از جمله در کشورهای فرانسه و پاکستان و بلژیک و ترکیه و یوگسلاوی و انگلستان و سوئیس و ایتالیا عرضه و مورد توجه علاقه‌مندان قرار گرفت.
آخرین نمایشگاه آثارش در سال ۱۳۵۸ در تهران برای بزرگداشت شهیدان راه آزادی بر پاشد. در این نمایشگاه در پوستری تحت عنوان «آزادی اگر می‌طلبی غرقه به خون باش» نوشت: “نقدینه‌ای که از فروش تابلوها به دست آمده خرج سنگ نبشته‌های انقلاب اسلامی شود.
